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Como ocurre con los análogos, cuando nos referimos coloquialmente a los antagonsitas, lo hacemos concretamente en relación a los antagonistas de la GnRH. Como los análogos, los antagonistas son sustancias molecularmente parecidas a la GnRH que también se unen a sus receptores en las células de la hipófisis impidiendo que éstas perciban la información que proporcionan los pulsos de GnRH producidos en el hipotálamo y, por tanto, interrumpan su actividad y dejen de crear gonadotropinas (FSH y LH).
La diferencia fundamental con los análogos es que, aunque se adaptan a los receptores de la GnRH no los estimulan como sí lo hacen los análogos hasta que se saturan o desensibilizan. Por ello, desde el punto de vista clínico, los antagonistas carecen del efecto estimulador inicial que tienen los análogos.
El objetivo principal de frenar la hipófisis, ya sea con análogos o con antagonistas, es evitar tanto la aparición de picos espontáneos de LH que puedan provocar una ovulación precoz, como la estimulación tras la punción que aumenta el riesgo de hiperestimulación ovárica. Como los antagonistas comienzan a producir su efecto de frenado inmediatamente tras el comienzo de su administración, esta puede, y debe, llevarse a cabo una vez iniciada la fase de desarrollo folicular.
La menopausia ocurre por el cese de la actividad ovárica como consecuencia del agotamiento de los folículos en el ovario, y se acompaña de un aumento de la producción de gonadotropinas (FSH y LH) en la hipófisis en un intento de 'exprimir al máximo' el agotado ovario.
Cuando administramos análogos lo que hacemos es interrumpir la producción de gonadotropinas, lo que tiene como efecto la falta de estímulo del ovario y el cese de su actividad. El efecto clínico final es el mismo, el cese de las ovulaciones espontáneas y de producción hormonal por parte del ovario. Este efecto interesa en ocasiones mantenerlo durante varios meses como tratamiento de alguna enfermedad. En tales casos se produce con frecuencia también la aparición de síntomas propios de la menopausia como los sofocos. Por ello en tales casos suele comentársele a la mujer que el tratamiento administrado va a provocarle una 'menopausia artificial'.
Sin embargo, aparte del distinto mecanismo fisiológico de una y otra situación, la diferencia fundamental es que la menopausia es una situación final irreversible de agotamiento del ovario, y el uso prolongado de los análogos lo que proporciona es un reposo temporal y pasajero del ovario, que vuelve a retomar su actividad normal una vez interrumpido el tratamiento.
Además en el caso de los tratamientos de reproducción asistida no se emplean habitualmente inyecciones 'depot' que liberan el fármaco de forma lenta y continuada durante uno o tres meses tras una sola inyección, sino que se suelen usar dosis diarias que interrumpen inmediatamente su efecto tras cesar su administración.
En algunos casos se utiliza la llamada pauta larga que comienza el ciclo anterior al de la estimulación, permitiendo un control completo del estímulo de las gonadotropinas sobre el ovario pues solo van a existir las que administremos con la medicación pautada. En otros se recurre a la llamada pauta corta en la que los análogos comienzan a administrarse conjuntamente con las gonadotropinas. Aunque el control es algo menor, en este caso nos beneficiamos del efecto estimulador inicial que tienen los análogos sobre la hipófisis, sin disminuir el efecto de frenado al final de la fase de crecimiento folicular.
Análogos son, según el diccionario de la Real Academia Española, cualesquiera dos cosas que tienen semejanza o cumplen igual función. En reproducción asistida solemos referirnos como análogos concretamente a los análogos de la GnRH, es decir, sustancias de estructura molecular y efectos parecidos a la GnRH.
La GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) u Hormona liberadora de gonadotropinas es una hormona producida en el hipotálamo, una estructura interna del cerebro, encargada precisamente del control de la producción de gonadotropinas (FSH y LH) por la pituitaria o hipófisis anterior. La GnRH se produce de forma pulsátil y llega a las células de la hipófisis como las olas a la playa. Al hacerlo estimula sus receptores y la producción de gonadotropinas e inmediatamente se retira dejándolos libres para percibir el siguiente pulso o la siguiente ola. El control que el hipotálamo establece sobre la hipófisis no se basa tanto en la cantidad de GnRH producida sino en la amplitud y frecuencia de sus pulsos.
Los análogos de la GnRH cuando llegan a la hipófisis igualmente estimulan los receptores de sus células, pero, a diferencia de la GnRH original, no se retiran de ellos, imposibilitándoles el percibir señales posteriores durante un tiempo. De este modo, al saturarse todos los recpetores, las células de la hipófisis quedan ciegas a la información que proporcionan los pulsos de la GnRH producida en el hipotálamo.
El resultado clínico es que al comenzar a administrar la medicación se produce un efecto estimulante de la producción de gonadotropinas en la hipófisis, pero al continuar su administración el efecto que se produce es exactamente el contrario. Al saturarse o desensibilizarse los receptores de las células de la hipófisis y no recibir la información proporcionada por los pulsos de la GnRH lo que se produce es un freno en su actividad y el cese de la producción de FSH y LH.
Las gonadotropinas de origen urinario han venido administrándose intramusculramente, mientras que una de las ventajas de las recombinantes es la posibilidad de administración subcutánea. Todas ellas deben administrarse de forma diaria y con un estricto control ecográfico y/o analítico de los efectos que producen en el ovario, ya que la respuesta a las mismas dosis cambia de una mujer a otra e incluso en cada una de ellas de un ciclo a otro.
La FSH es la principal responsable del desarrollo folicular con lo que su papel es esencial al comienzo de la inducción. También es necesaria la existencia de una cantidad mínima de LH, que va aumentando a medida que crecen los folículos. para ello puede utilizarse en exclusiva la hMG, o combinar la FSH, urinaria o recombinante, ya sea con hMG o con rLH.
Cuando los folículos han alcanzado el tamaño adecuado es necesario el estímulo con una dosis importante de LH para completar su maduración. El principal papel de la hCG en los tratamientos de reproducción asistida es debido a que tiene un efecto biológico sobre el ovario muy similar al de la LH, por lo que este estímulo final de la maduración del folículo puede hacerse con hCG urinaria o con LH recombinante.
Para conseguir que este estímulo final se produzca en el momento adecuado, y no antes, es necesario frenar la actividad de la hipófisis. Al estar aumentada la actividad ovárica, y con ella la producción de estrógenos ováricos, en el intento de conseguir numerosos folículos, la hipófisis, que valora cual es el momento adecuado de producir el pico de LH fundamentalmente en base a los niveles de estrógenos, desencadenaría dicho pico antes de tiempo, cuando todavía ninguno de los folículos estuviese preparado para dicha maduración. Para evitarlo es necesario frenar la actividad de la hipófisis, lo que puede conseguirse con el uso de agonistas o antagonistas.
El uso de uno u otro tipo de gonadotropinas, el empleo de agonistas o antagonistas, o de una pauta larga o corta depende de las características clínicas de cada mujer y de su respuesta a la medicación utilizada en ciclos anteriores, por lo que ninguno de ellos es mejor que otro a priori y es fácil que, en caso de necesitar varios ciclos, se utilicen distintas pautas.
El nombre se compone de dos raíces griegas, gonée: semilla o simiente, y tropée: vuelta o viraje. Literalmente significa ‘que tiene afinidad por las gónadas (ovarios o testículos)‘, y hace alusión a las tres hormonas que fisiológicamente ejercen su efecto principal sobre estas gónadas.
La primera es la Gonadotropina coriónica o Chorionic Gonadotropin (CG) y se produce sólo en el corion o la placenta en el embarazo, de tal modo que es la que se ha utilizado siempre para el diagnóstico del embarazo. Inicialmente se estudiaba su efecto en los ovarios de conejas tras administrarle orina de la mujer que deseaba saber si estaba embarazada y sacrificar al animal. Más tarde se descubrió que inyectando dicha orina a una rana macho, la gonadotropina coriónica producía en éste una eyaculación, dando lugar a la famosa ‘prueba de la rana’. Con el desarrollo de las técnicas bioquímicas de determinación de hormonas se pudo comenzar a valorar cómodamente la existencia de esta hormona en orina, lo que indica la existencia de un embarazo.
La gonadotropina coriónica humana es una molécula compuesta de dos unidades, alfa y beta, de las que la segunda es más específica de esta hormona, o diferente de otras hormonas parecidas como la LH. Por eso es esta fracción beta de la hCG la que se determina en sangre cuando se quiere conocer la cantidad exacta de hormona producida por el embarazo.
Ya en los años 30 comenzó a utilizarse la gonadotropina coriónica para la inducción de la ovulación, procedente de extractos de orina de yegua preñada. Su principal problema era que al ser proteínas de origen animal producían anticuerpos en la receptora y a partir del segundo ciclo perdían casi toda su actividad. Esto se resolvió al comercializarse la Gonadotropina coriónica humana (hCG: human Chorionic Gonadotropin) procedente de extractos de orina de mujeres embarazadas. Esta misma hCG, cada vez con mejores técnicas de purificación, es la única disponible hasta la reciente aparición de la rhCG o hCG recombinante, producida por bacterias a las que se mediante técnicas de ingeniería genética se les ha insertado el gen humano que codifica la producción de hCG.
Las otras dos gonadotropinas suelen conocerse, como la anterior, por las siglas de su nombre en inglés: la FSH (Folicle Stimulant Hormone) u Hormona estimulante del folículo y la LH (Luteinizant Hormone) u Hormona luteinizante. Ambas se producen en la hipófisis anterior o pituitaria, una glándula alojada en la base del cerebro. La FSH al llegar al ovario induce el crecimiento del folículo, y la LH, necesaria también en pequeñas cantidades en esta primera fase, tiene el papel principal de desencadenar la ovulación y el desarrollo del cuerpo lúteo en el ovario. De ahí el nombre de estas dos hormonas.
Como en el caso anterior, en los años 30 comenzaron a utilizarse extractos animales a partir de pituitarias de cerdos y ovejas, con los mismos problemas de inactivación por el desarrollo de anticuerpos. Para evitarlos en los años 50 comenzaron a utilizarse extractos obtenidos de glándulas pituitarias de cadáverse humanos (hPG ó Gonadotropina pituitaria humana), pero fueron retiradas en los años 80 del mercado por su relación con algunos casos de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld Jacob (la famosa ‘enfermedad de las vacas locas’), de modo que se limitó el uso a los extractos obtenidos de orina de mujeres postmenopáusicas (hMG o Gonadotropina menopáusica humana).
Dado que en la menopausia, al ceder la actividad del ovario, la hipófisis o pituitaria aumenta su producción de FSH y LH, estas hormonas se encuentran en altas cantidades en la orina de las mujeres tras la menopausia. Su uso por la industria farmacéutica proporcionó durante muchos años una buena fuente de ingresos a comunidades religiosas o residencias de ancianos encargadas de proporcionar la gran cantidad de orina destinada a la obtención de hMG.
La mejora en las técnicas de purificación permitieron obtener preparados de FSH urinaria, de este mismo origen pero sin apenas LH u otras sustancias. Como en el caso de la hCG u otras hormonas como la insulina, las modernas técnicas de recombinación genética que incorporan genes humanos al ADN de bacterias han permitido la obtención y comercialización de estas hormonas en su estado puro, las llamadas gonadotropinas recombinantes: rFSH y rLH.
El citrato de clomifeno es un fármaco con un leve efecto estrogénico o antiestrogénico según el órgano sobre el que actúe. Básicamente lo que buscamos con él es hacer creer al cerebro, concretamente al hipotálamo, que la situación estrogénica es inferior a la real. Podríamos decir que es un potenciador del funcionamiento normal del eje fisiológico hipotálamo-hipófisis-ovario.
Se trata de una medicación que se toma por vía oral en forma de pastillas, unos cuantos días al principio de cada ciclo. Sus riesgos y efectos secundarios son mínimos, siempre que se tome con una estricta indicación médica. El mayor de ellos es el riesgo de embarazo múltiple y es lo que obliga, en los casos de ovarios poliquísticos o de que se empleen dosis superiores a las habituales, a realizar un estrecho seguimento ecográfico de la respuesta ovárica al tratamiento. Usado con los controles médicos adecuados el riesgo de embarazo gemelar es de un 5 % y son muy raros los embarazos de tres o más.
Aunque es un fármaco antiguo que comenzó a usarse en 1961, sigue siendo el tratamiento de primera elección para reestablecer la ovulación en los casos de amenorrea o retrasos menstruales, consiguiéndose esta ovulación en tres de cada cuatro mujeres. Como efecto colateral, el citrato de clomifeno empeora la calidad del endometrio y del moco cervical, dificultando el paso de los espermatozoides, y aumenta ligeramente la tasa de abortos precoces espontáneos. Con todo, en los casos en los que está indicado su uso, se consigue una tasa de embarazos sólo con este sencillo tratamiento de entre un 15 y un 30 % en los tres primeros meses de tratamiento y en mujeres menores de 30 años y con una esterilidad de menos de dos años de evolución.
En los casos de falta de ovulación como cuando no baja la regla o lo hace con largos retrasos, es claro que el tratamiento más lógico es un fármaco que induzca la ovulación. Pero también cuando las ovulaciones y las reglas son regulares se suele recurrir en caso de necesitar una técnica de reproducción asistida a la inducción de la ovulación.
En los casos de coito programado o inseminación artificial, la inducción de la ovulación permite controlar mejor el ciclo y establecer el momento oportuno del coito o la inseminación; pero además, con frecuencia, se busca que el ovario no produzca un sólo óvulo maduro cada ciclo sino que de lugar a dos o tres para que aumenten las posibilidades de que alguno de ellos se fecunde y se obtenga el embarazo. El aumento de posibilidades de embarazo al aumentar las dosis empleadas se acompaña también de un aumento de riesgo de embarazo múltiple
En los casos de FIV ó ICSI las dosis empleadas son mayores porque lo que se busca es una ‘superovulación’ en la que se obtenga un alto número de óvulos, generalmente más de cinco. Como los óvulos se extraen del ovario y se fecundan en el laboratorio, el riesgo de embarazo múltiple no depende de los óvulos producidos por el ovario sino tan sólo del número de embriones transferidos tras la fecundación. Como no todos los ovocitos obtenidos consiguen siempre fecundarse y llegar en buenas condiciones al momento de la transferencia, es importante conseguir un número suficiente de ovocitos para asegurar que disponemos de embriones para transferir. En caso de que el número de embriones finales sea superior al que se desea transferir, éstos pueden congelarse o criopreservarse para ser transferidos posteriormente sin necesidad de una nueva inducción de la ovulación.
